2023年9月10日，ETER701研究在2023年世界肺癌大会（WCLC）上以口头报告的形式首次公布了III期研究结果，安罗替尼联合贝莫苏拜单抗及化疗方案治疗ES-SCLC患者的mOS长达19.3个月，mPFS达6.9个月，刷新了ES-SCLC一线治疗的现有生存纪录，为将来抗血管生成药物进入ES-SCLC一线标准治疗方案提供了有力证据。为此，【ONCO前沿】特邀中山大学附属肿瘤医院周宁宁教授解读该研究在ES-SCLC领域的价值和意义。
专家简介
周宁宁 教授
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中山大学附属肿瘤医院化疗内科主诊教授
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中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会委员
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中国老年学和老年医学学会精准医疗分会副主任委员
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广东省保健协会肿瘤防治与康复分会副主任委员
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广东省临床医学学会—肿瘤学专业委员会常委
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中山大学肺癌研究所专家委员会委员
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广东省女医师协会肺癌专业委员会委员
问题一：
Q1今年WCLC大会上最新公布的ETER701研究结果十分出彩，为小细胞肺癌患者带来了新的希望，能否谈谈您对此次“四药联合”治疗方案的看法？
众所周知，小细胞肺癌(Small cell lung cancer, SCLC)的治疗一直是一个难题，尤其是广泛期小细胞肺癌(Extensive stage-SCLC,ES-SCLC)因其生长速度快、恶性程度高、转移早以及预后差等特点，治愈率极低。近30年来ES-SCLC的治疗手段选择有限，治疗效果及其预后欠佳，提高患者生存质量、延长患者生存期一直是临床医生不懈追求的目标和临床研究渴求取得突破的方向。既往的临床前研究结果证明：1、“化免”联合具有协同增效，增强抗肿瘤效应的作用，能够为ES-SCLC患者带来生存获益。2、安罗替尼三线治疗SCLC可显著改善患者的总生存期（OS）。基于此，在程颖教授的带领下，我们设计了免疫联合抗血管生成治疗及标准化疗的“四药联合”方案，并预估此方案治疗ES-SCLC极有可能产生优异的治疗效果 ——ETER701研究由此而生。
ETER701研究是一项随机、双盲、平行对照、多中心III期临床研究，纳入既往未经系统治疗的ES-SCLC受试者，1:1:1随机分为三组，分别接受贝莫苏拜单抗+安罗替尼+依托泊苷+卡铂后采用贝莫苏拜单抗+安罗替尼维持、安慰剂+安罗替尼+依托泊苷+卡铂后采用安慰剂+安罗替尼维持、安慰剂+依托泊苷+卡铂后采用安慰剂维持。主要终点为独立影像评估委员会(IRC)评估的总生存期(OS）及无进展生存期（PFS），次要终点包括研究者评估的PFS、客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、缓解持续时间（DOR）及安全性等。研究结果显示：
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两组之间mOS具有显著性差异：安罗替尼+贝莫苏拜单抗+化疗组的mOS为19.3个月，安慰剂+化疗组的mOS为11.9个月，HR值为0.61(95%Cl 0.46-0.79)，P=0.0002。
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两组之间mPFS具有显著性差异：安罗替尼+贝莫苏拜单抗+化疗组的mPFS为6.9个月，安慰剂+化疗组的mPFS为4.2个月，HR值为0.32(95%Cl 0.26-0.41) ，P＜0.0001。
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两组之间ORR、DoR具有显著性差异：两组ORR对比为81.3% vs 66.8%，中位DoR安罗替尼+贝莫苏拜单抗+化疗组远高于安慰剂+化疗组，为5.8个月 vs 3.1个月，HR=0.31 (95%Cl 0.24-0.41); p<0.0001。
安罗替尼+贝莫苏拜单抗+化疗的“四药联合”治疗方案将ES-SCLC患者的mOS提高至19.3个月，创下了历史新高。这也使得ETER701研究成为了目前ES-SCLC 一线治疗研究中生存期最长，同时也是第一个证实抗血管生成药物在ES-SCLC一线治疗中具有确切作用的临床探索。这无疑有望极大程度地改变ES-SCLC的一线治疗格局，为ES-SCLC 患者带来新的治疗选择。
问题二：
Q2多年来，化疗一直是SCLC一线治疗的主要手段，但治疗后极易耐药，而抗血管生成药物因兼具疗效和安全性，近年来在SCLC治疗中一直备受关注。您认为ETER701研究中的关键药物之一——安罗替尼，有何特别之处？其在本次研究中扮演着怎样的角色？
在过去的几十年里，ES-SCLC治疗以依托泊苷+铂类的传统化疗方案为主，虽然有效率高达60%~70%，但极易复发，且复发后尚缺乏行之有效的治疗手段。而安罗替尼作为我国自主研发的新型口服小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂，在ES-SCLC领域一直有着不俗的表现，从一线治疗到维持治疗，安罗替尼全面布局，持续探索：
就一线治疗而言，既往ACTION-2研究显示在化疗基础上联合安罗替尼作为ES-SCLC的一线治疗具有良好的安全性和潜在的临床疗效，mPFS为9.0个月，mOS为19.0个月。而本次公布研究结果的ETER701研究更是刷新了ES-SCLC 一线治疗的mOS记录，再次证实了安罗替尼在ES-SCLC一线治疗中的巨大潜力。就维持治疗而言，既往研究结果显示安罗替尼联合依托泊苷[6]、替雷利珠单抗、特瑞普利单抗[7]作为ES-SCLC维持治疗方案均表现出良好的疗效和可控的安全性。就二线治疗而言，安罗替尼联合信迪利单抗、派安普利单抗、伊立替康二线治疗ES-SCLC均表现出良好的抗肿瘤活性和临床疗效。就三线治疗而言，2019年安罗替尼获批了三线及后线治疗SCLC适应症，并于2020年成功纳入国家医保目录。
周宁宁教授表示，ETER701研究能够取得亮眼的成绩，安罗替尼能够实现对ES-SCLC的全线探索，全面获益，都与安罗替尼本身优秀的抗肿瘤机制（促进血管基质重编程；改善肿瘤细胞重编程；调节肿瘤免疫微环境重编）和良好的安全性密不可分。此外，基于ETER701研究结果，贝莫苏拜单抗联合安罗替尼和依托泊苷及卡铂一线治疗ES-SCLC的适应症上市申请已获NMPA受理，有望成为ES-SCLC患者一线治疗的优选方案。期待安罗替尼一线治疗ES-SCLC的临床适应症早日获批并进入国家医保目录，增强药物可及性，减轻ES-SCLC患者经济负担，开启我国ES-SCLC患者一线获益的新篇章！
问题三：
Q3基于ETER701研究取得的成功，您认为对未来的小细胞肺癌治疗有哪些影响？另外，您作为本次研究分中心PI，您能否分享一下研究过程中的一些感受？
周宁宁教授认为ETER701研究的成功对于ES-SCLC的治疗具有深远影响，“四药联合”方案凭借其强有力的循证证据将成为值得推荐的治疗方案。在谈及研究过程中的心路历程时，周宁宁教授表示，因为很多入组患者的生存期达到两年或者两年以上，PFS表现良好，因此当时就对“四药联合”方案取得成功充满信心。
本次ETER701研究实现最长生存期的巨大突破，无疑为SCLC治疗打下一剂强心剂，为后续SCLC治疗研究提供了新的方向，而未来随着对SCLC分子分型和免疫微环境的探索与更深入的认识，如何更合理地利用与组合现有药物，并且研发更有效的新药，推动SCLC的精准治疗，更快地改善患者的生存，提高患者生存率，依然是SCLC治疗的主要发展方向。
参考文献：
[1]李亚辉,李婷,穆林.广泛期小细胞肺癌的免疫治疗研究进展[J].长治医学院学报,2022,36(04):312-316.
[2] Trigo J，Subbiah V，Besse B， et al. lurbinectedin as second-line treatment for patients with small-cell lung cancer: a single-arm，open-label，phase 2 basket trial[J]. Lancet Oncol，2020，21(5):645-54.
[3]武春秋. 安罗替尼联合多西他赛二线治疗广泛期小细胞肺癌的疗效和安全性[D].蚌埠医学院,2023.
[4]李梦洁,黄鼎智.2022年度小细胞肺癌治疗进展[J].肿瘤综合治疗电子杂志,2023,9(01):18-23.
[5]宗玉峰. 安罗替尼联合放疗三线治疗广泛期小细胞肺癌的临床研究[D].新疆医科大学,2023.
[6]Bo shen, et al. 2022 ASCO: e20610.
[7]Dongqing LV, et al. 2022 WCLC: 1739.
